GTA 5のストーリーモードにはストーリーミッションが54個あります。本編を最後まで進めるには、ストーリー以外の支線を2つ終わらせる必要があります。ストレンジャー&フリークの「引きずる友人」を終わらせると「チョップ」と「夫婦カウンセリング」が解禁されます。レスターの暗殺のうち「ホテル暗殺」もクリアしないと先へ進めません。
進め方を自分で選ぶ強盗は、宝石店の仕事、メリーウェザー強盗、FIB襲撃、一発逆転（The Big Score）です。パレト・スコアは進め方を選ばず、仲間だけを選びます。選んだ進め方で準備ミッションが変わるので、一周ではすべての準備を終えられません。選ばなかった進め方はミッションリプレイで選べます。別の進め方もストーリーの中で直接やるなら、強盗の計画段階の直前にセーブを別に残してください。
強盗の仲間はランダムイベントで増やせます。宝石店の仕事のあとに出る「事故の救助」で、負傷したタリアナ・マルティネスを制限時間内にサンディショアーズまで送ると、逃走ドライバーとして雇えます。タリアナの分配は5%だけなので、分け前を抑えるのに向いています。逃走中の強盗2人を目的地まで送る「逃走ドライバー」を手伝うと、パッキ・マクリアリーを射手として雇え、パッキは宝石店の仕事でも使える腕のいい射手です。
ストーリー中盤でマイケルが一時的に乗る赤いPremierは改造できますが、「モンキー・ビジネス」を終えると永久に消え、マイケルの車はTailgaterに戻ります。
マイケルの家族が電話で頼む任意ミッションは、断ると二度とできないことがあるので、できるだけ受けてください。アマンダが助けを求める「良夫賢父」を断ると、弁護士費用がマイケルの口座から引かれます。
最後はエンディングA、B、Cのどれかを選びます。ゲームをクリアしたあとは、残りのエンディングもポーズメニューのミッションリプレイで見られますが、そこで選んだエンディングは進行中のストーリーには影響しません。エンディングAではトレバーが、エンディングBではマイケルが死亡し、その人物の支線はエンディング後にできなくなります。3つの結果を全部見るなら、エンディング選択の直前のセーブを複数のスロットにコピーしてください。
ゴールドメダルを取るには、ミッションごとに決まった目標を達成する必要があります。
マイケルとトレバーを行き来する最初のミッションです。ゴールドメダルの目標はなく、このミッションでは逮捕されません。
プロローグが終わるとすぐに始まります。フランクリンで車を差し押さえ、ラマーと競争したあと販売店に渡すミッションです。
ラマーと一緒にバゴスの構成員のバイクを差し押さえてくるミッションです。販売店前の車3台のどれに乗ってもよく、自分の車でベスプッチビーチまで行ってもかまいません。
見つからずに屋敷へ入り、ジミーの車を持ち出す潜入ミッションです。後半はマイケルでシミオンと素手で戦います。完了するとマイケルを操作できます。
運命の仕事を終えると始まり、マイケルとフランクリンのどちらからでも開始できます。盗まれたヨットに閉じ込められたジミーを、高速道路の上で救い出す追跡ミッションです。
父と子と引きずる友人を両方終えないと始まりません。マイケルがフランクリンと一緒にテニスコーチを追い、トラックのウィンチで家を一軒引き倒すミッションです。
引きずる友人を終えると始まるフランクリンのミッションです。ラマー、チョップと一緒にDを捕まえます。金の報酬はなく、終わるとチョップがフランクリンの家にいます。
夫婦カウンセリングとチョップを両方終えると始まるマイケルのミッションです。ジミーと自転車で競争したあと、海上のヨットからトレイシーを連れ帰り、完了するとトライアスロンが解禁されます。
夫婦カウンセリングを終えると始まります。マイケルがレスターの頼みでライフインベイダーのオフィスに入り、試作の携帯電話に爆弾を仕掛けるミッションです。完了すると服屋が開き、そのあとレスターのメールを受け取ると株式市場も使えます。
チョップと父と子を終えると始まります。チョップを父と子よりあとにした場合は、フレンド・リクエストまで終える必要があります。フランクリンがラマー、ストレッチと取引場所へ行き、バラスの待ち伏せを突破する銃撃戦です。